Überblick
Extrakte aus Weidenrinde wurden schon im Altertum gegen Fieber und Schmerzen
eingesetzt. Der eigentliche Wirkstoff, die Salicylsäure,
wurde erst im 19. Jahrhundert entdeckt und industriell gewonnen. Sie zeigte
jedoch unerwünschte Nebenwirkungen, sodass mehrere Chemiker der Firma
Bayer an der Verbesserung der Substanz arbeiteten. Sie fanden 1897 mit der
Acetylsalicylsäure
ein nahezu nebenwirkungsfreies fiebersenkendes, entzündungshemmendes
und schmerzstillendes Mittel, dem sie den Warennamen Aspirin gaben.
Aspirin entwickelte sich schnell zum meistverkauften Medikament überhaupt. Neuesten Studien zufolge wirkt eine regelmäßige Aspirineinnahme vorbeugend gegen Krebserkrankungen des Magen-Darm-Traktes. Hohe Aspirindosen oder die langfristige Einnahme des Medikamentes führen aber zu Schädigungen der Magenwände.
Die Salicylate
HIPPOKRATES VON KOS (460-377 v. Chr.), der berühmte griechische Arzt,
der dem hippokratischen Eid seinen Namen gegeben hat, wusste bereits von
der schmerzstillenden (analgetischen) und fiebersenkenden (antipyretischen)
Wirkung der Weidenrinde. Zur Linderung der Geburtswehenschmerzen beispielsweise
riet er werdenden Müttern Weidenrinde
zu kauen. Die Rinde der Weiden (Gattung Salix, ca. 300 Arten) enthält
hauptsächlich Salicylsäure und einige chemisch nah verwandte
Verbindungen, die unter dem Begriff Salicylate zusammengefasst werden.
Diese Stoffe sind für die genannten Wirkungen verantwortlich. Im
Mittelalter verabreichten Kräuterfrauen den Sud ausgekochter Weidenrinden
ihren von Schmerzen geplagten Patienten, und in der Renaissancezeit wurde
Weidenrinde gegen Schmerzen, Mädesüß (Filipendula
ulmaria früher Spiraea ulmaria)
gegen Erkältungen, Rheumatismus und Gicht und das Stiefmütterchenkraut
(Viola tricolor) gegen Rheuma und zur Blutreinigung
eingesetzt. Alle diese Pflanzen enthalten Salicylate als Wirksubstanzen.
1763 führte EDWARD STONE die Salicylate in die moderne Medizin ein. Er schrieb in einem Artikel des Philosophical Transactions über die Rinde der Silberweide (Salix alba): "Vor sechs Jahren probierte ich diese rein zufällig und war von ihrer außergewöhnlichen Bitterkeit überrascht, die in mir sofort die Überlegung auslöste, ob diese nicht die gleichen Eigenschaften wie die Chinarinde (Radix chinchona, sie enthält als Wirkstoff das fiebersenkende Chinin) haben könnte." Im gleichen Artikel berichtete er, dass er über 50 Patienten mit Weidenrinde erfolgreich gegen Malaria behandelt habe.
Durch die Kontinentalsperre NAPOLEONS im Jahre 1806 war Mitteleuropa
vom Nachschub an Chinin, welches hauptsächlich aus Peru eingeführt
wurde, abgeschnitten. Dadurch wurde die Weidenrinde das wichtigste Naturheilmittel
gegen Fieber.
In der Folgezeit beschäftigten sich mehrere Chemiker mit der Isolierung
und Identifizierung der Inhaltsstoffe der Weidenrinde. An der Sorbonne-Universität
entdeckte RAFFAELE PIERA 1838 eine Carbonsäure, die er acide
salicylique nannte: die Salicylsäure. Die Struktur des Hauptwirkstoffes
wurde von HERMANN KOLBE (1818-1884) 1859 ermittelt: Die Salicylsäure
ist die 2-Hydroxybenzoesäure. Im Jahre 1874 erfand KOLBE auch eine
relativ billige Methode zur Synthese der Salicylsäure, die bisher
aus dem Öl des amerikanischen Wintergrüns (Gaultheria
procumbens) industriell hergestellt worden war.
Schon die amerikanischen Indianer verwendeten das Wintergrün bei
Schmerzen, Rheuma und Fieber. Während des Unabhängigkeitskrieges
(1776-1784) in Amerika wurden die Blätter des Amerikanischen Wintergrüns
als Schwarzteeersatz verwendet. Das ätherische Wintergrünöl
wurde in Salben und auch in Zahnpasten, wegen seiner entzündungshemmenden
und durchblutungsfördernden Wirkung verwendet. Das Amerikanische
Wintergrün enthält in den Blättern bis zu 0,8% ätherisches
Öl, das fast ausschließlich aus Salicylsäuremethylester
(Wintergrünöl) besteht. In geringer Menge liegt der Ester auch
glykosidisch gebunden vor (Gaultherin). Wintergrünöl ist ein
beliebtes Aromatisierungsmittel für Zahnpasta, Mundwasser oder auch
Kaugummi, wird für diese Zwecke aber heute synthetisch hergestellt.
Von der Salicylsäure zum Aspirin
Das Natriumsalz der Salicylsäure
(Natriumsalicylat), das gegen Ende des 19. Jahrhunderts hauptsächlich
verwendet wurde, wirkte zwar schmerzstillend und fiebersenkend, schmeckte
aber äußerst unangenehm, reizte den Magen und führte bei
vielen Patienten zum Erbrechen. Bei der Firma Bayer waren deswegen im
Jahre 1897 mehrere Chemiker damit beschäftigt, Derivate der Salicylsäure
zu synthetisieren, die diese Nebenwirkungen nicht aufweisen sollten. Zwei
von ihnen behaupteten, der Erfinder der Acetylsalicylsäure (ASS)
gewesen zu sein: der Laborleiter ARTHUR EICHENGRÜN (1867-1949) und
dessen Mitarbeiter FELIX HOFFMANN (1868-1946).
EICHENGRÜN gab HOFFMANN den Auftrag, Ester der Salicylsäure
herzustellen. HOFFMANN beschrieb die Synthese
der ASS in seinem Laborjournal vom 1. August 1897. Erste pharmakologische
Tests der Acetylsalicylsäure waren vielversprechend.
Interne Machtkämpfe bei Bayer zwischen dem Leiter der pharmazeutisch-wissenschaftlichen Abteilung, EICHENGRÜN, und dem neuen Leiter des pharmakologischen Labors, DRESER, verhinderten zunächst die Weiterentwicklung des Medikamentes. EICHENGRÜN unternahm daraufhin Selbstversuche in hohen Dosen und verschickte Proben an FELIX GOLDMANN, den Vertreter der Bayer-Werke in Berlin. Dieser gab das Medikament an befreundete Ärzte weiter, die es in der Praxis testeten. Ein Zahnarzt entdeckte hierbei zufällig die schmerzstillende Wirkung der Acetylsalicylsäure. Die überaus positiven Berichte der Berliner Ärzte führten dazu, dass DRESER seinen Widerstand aufgeben musste.
Nach weiteren intensiven klinischen Studien stand fest, dass die Acetylsalicylsäure
dem Natriumsalicylat in ihrer Wirkung mindestens gleichwertig war, ohne
dessen unerwünschte Nebenwirkungen zu zeigen. Am ersten Februar 1899
wurde Aspirin als Warenzeichen für die ASS beim Berliner Patentamt
eingetragen. Der Warenname, den EICHENGRÜN erfunden hatte, setzt
sich zusammen aus A für Acetyl und spirin für Spiraea
ulmaria, dem Mädesüß
(heute Filipendula ulmaria)- eine der Pflanzen,
die Salicylate enthält.
Bayer versandte Werbebroschüren an über 30 000 Ärzte,
um auf das neue Medikament aufmerksam zu machen, und startete damit eine
der ersten Werbekampagnen für ein Arzneimittel. Aspirin wurde auch
als erstes Arzneimittel in Tablettenform auf den Markt gebracht. Im Jahre
1941 wurde das Aspirin im Ehrensaal der chemischen Abteilung des Deutschen
Museums in München ausgestellt. Als Erfinder wurden nun DRESER und
HOFFMANN genannt. DRESER hatte mit der Erfindung überhaupt nichts
zu tun, und EICHENGRÜNS Name fehlte. Eine Tafel am Museum mit der
Aufschrift "Betreten für Nichtarier verboten" erklärt
das Fehlen des Namens des wahren Entdeckers des Aspirins: EICHENGRÜN
war Jude.
Inzwischen ist Aspirin von Bayer in über 70 Ländern der Erde
erhältlich und gehört zu den meistverkauften Medikamenten der
Welt (ca. 11 Milliarden Stück pro Jahr).
Der Wirkmechanismus von Aspirin
Der Wirkmechanismus von Aspirin wurde erst in den 70er-Jahren des 20.
Jahrhunderts von dem britischen Pharmakologen SIR JOHN R.VANE (geb. 1927)
entschlüsselt, der für diese Entdeckung 1982 mit dem Nobelpreis
geehrt wurde. Das Aspirin hemmt die Cyclooxygenase (COX), ein membrangebundenes
Enzym, das überall im Körper vorkommt. Die Cyclooxygenase
steht ganz am Anfang eines weitverzweigten Biosyntheseweges und wandelt
Arachidonsäure (aus der Nahrung) in einen Stoff um, aus dem in weiteren
Biosyntheseschritten die Prostaglandine, die Thromboxane und Prostacyclin
entstehen. Die Prostaglandine sind Gewebshormone, die unter anderem an
der Schmerz- und Fieberentstehung beteiligt sind.
Die Thromboxane leiten die Blutgerinnung durch Verklumpen der Blutplättchen
(Thrombozytenaggregation) ein, und Prostacyclin ist für den Schutz
der Magenschleimhaut verantwortlich. Mit diesem Mechanismus lassen sich
viele Wirkungen des Aspirins erklären: Es ist schmerzstillend und
fiebersenkend, weil die Prostaglandine fehlen, es verhindert die Blutgerinnung,
weil die Thromboxane fehlen, und es schädigt in hoher Dosierung die
Magenwände, weil das Prostacyclin fehlt.
Aspirin ist ein kompetitiver Hemmer
Aspirin wird seit Jahrzehnten in Tablettenform eingesetzt, um Fieber und
Schmerzen zu bekämpfen. Außerdem weiß man schon lange,
dass es auch gegen die Bildung von Blutgerinnseln wirkt, die zu Herzinfarkt
und Schlaganfall führen können.
JOHN VANE fand heraus, dass Aspirin als kompetitiver Hemmer das Enzym
Prostaglandin-Synthase blockiert, wodurch die Synthese des Thromboxans
blockiert wird. Thromboxan spielt aber bei der Verklebung der Thrombocyten
eine wichtige Rolle. Dadurch wirkt Aspirin antithrombisch.
Auch die Reaktionen zur Bildung von Prostaglandinen werden verhindert.
Prostaglandine sind Hormone,
die Entzündungsreaktionen stimulieren, den Blutfluss zu bestimmten
Organen regulieren, den Ionenfluss kontrollieren und Schlaf auslösen.
Zur Heilung eingesetzt, wirkt Aspirin also auch entzündungshemmend.
Das aus dem Fettstoffwechsel stammende Arachidonat wird durch das Enzym
Prostaglandin-Synthase in die unbeständige Verbindung 
umgesetzt. Durch weitere Enzyme entstehen die Prostaglandine als Hormone.
Über das Enzym Thromboxan-Synthase werden die Thromboxane synthetisiert,
die zur Verklebung der Blutplättchen führen.
Der klassische Einsatzort des Aspirins ist die Haus- oder Reiseapotheke. Es hilft gegen Schmerzen aller Art, gegen Entzündungen und Fieber. Wegen seiner thrombozyten-aggregationshemmenden Wirkung wird Aspirin nach Herzinfarkten (sie führen zu einer Überproduktion von Thromboxan) in hohen Dosen verabreicht, um weitere Infarkte (die durch das Thromboxan verursacht werden) zu verhindern. Bei Bypassoperationen und bei der mechanischen Dehnung verschlossener Gefäße (Ballondilatation) wird Aspirin vorbeugend verabreicht. In geringer Dosis senkt Aspirin das Herzinfarktrisiko bei gefährdeten Patienten. Studien aus den USA weisen darauf hin, dass regelmäßige ASS-Einnahme das Risiko eines Herzinfarktes verringert. 1988 veröffentlichten Ärzte der Universität Melbourne eine Studie, wonach die langjährige Einnahme von Aspirin das Risiko einer Darmkrebserkrankung um 50 % verringere. Eine Erhebung der amerikanischen Krebsgesellschaft unter 600 000 Menschen konnte dies bestätigen. Tumore der Speiseröhre und des Magens traten bei den regelmäßigen Aspirinschluckern ebenfalls seltener auf.