Beim Abbau von
Proteinen, DNA und RNA entsteht aus den Aminogruppen (
)
dieser Verbindungen der für die Zelle sehr giftige Ammoniak (
).
Als unvermeidliches Nebenprodukt des Stoffwechsels muss es deshalb schnellstens
aus dem Körper entfernt werden.
Die Ausscheidung von Aminogruppen erfolgt über Ammoniak, Harnsäure
oder Harnstoff. Den einfachsten Weg beschreiten die meisten Wassertiere
einschließlich vieler Knochenfische. Sie geben den gebildeten Ammoniak
sofort über die Körperflüssigkeiten an das Wasser ab. Vögel,
Insekten, viele Reptilien und Landschnecken bilden Harnsäure.
Sie ist weniger giftig, kann länger im Körper gehalten werden
und führt zur Einsparung von Wasser.
Säuger, Haie, die meisten Amphibien und manche Knochenfische bilden
Harnstoff, der über die Nieren ausgeschieden wird.
HANS KREBS und sein damaliger Student K. HENSELEIT entdeckten den Bildungsprozess von Harnstoff im Harnstoffzyklus und veröffentlichten 1932 ihre Erkenntnisse, einige Jahre vor der Entdeckung des Citratzyklus.
Der Harnstoffzyklus (Ornithinzyklus)
besteht aus 4 zyklischen Reaktionen, in deren Verlauf aus Ammoniak, Aminstickstoff
aus Aspartat und Kohlenstoffdioxid der ungiftige Harnstoff entsteht.
Fünf Enzyme sind an den Umsetzungen beteiligt. Die Reaktionen verlaufen
unter Energieverbrauch und benötigen die Energie von 3 ATP-Molekülen
je Zyklus.
Die Reaktionen finden in der
Mitochondrien-Matrix und im Cytoplasma von Leberzellen statt. Dabei reagieren
Ammonium-Ionen und Kohlenstoffdioxid bzw. 
zu Carbamoylphosphat. Carbamoylphosphat tritt in den Harnstoffzyklus ein.
Außerdem wird 
als Aspartat im Zyklus benötigt. Über die vier Zwischenverbindungen
Citrullin, Argininosuccinat, Arginin und Ornithin wird 
und 
zu Harnstoff abgebaut.
Der Ammoniak und das 
stammen aus dem Abbau von Aminosäuren. Unter physiologischen Bedingungen
liegt Ammoniak als
vor. Unter Bindung eines Phosphatrestes aus ATP reagieren
und
zu Carbamoylphosphat. Ein zweites Molekül ATP liefert die Energie.
Unter Abspaltung von Phosphat wird die Carbamoylgruppe auf Ornithin übertragen,
so dass Citrullin entsteht. Hier tritt Aspartat in den Kreislauf und reagiert
mit Citrullin zu Argininosuccinat. Angetrieben wird die Reaktion durch
Spaltung von ATP in AMP und 2 P.
Schließlich spaltet sich Argininosuccinat in Arginin und Fumarat.
Arginin ist die unmittelbare Vorstufe von Harnstoff. Durch Wasseraufnahme
entsteht aus Arginin Ornithin und Harnstoff.
Summengleichung:
Eine besondere Bedeutung hat das Fumarat, das aus dem Zyklus abgespalten wird. Es bildet die Verbindung zum Citratzyklus. Dabei kann es mehrere Wege einschlagen:
- Aus Fumarat entsteht über Malat und Oxalacetat wieder Aspartat für den Harnstoffzyklus.
- Fumarat geht über Malat und Oxalat in die Gluconeogenese zur Glucosegewinnung.
- Fumarat wird über Malat und Oxalat zu Pyruvat.
- Fumarat reagiert über Malat und Oxalat mit Acetyl-CoA zu Citrat.
Hauptort des Harnstoffzyklus ist die Leber. Die Umwandlungen erfolgen in der mitochondrialen Matrix, alle anderen Reaktionen laufen im Cytoplasma ab. Einige Stoffe werden auch von der Leber zur Niere transportiert und dort weiterverarbeitet.
Bereits bei Prokaryoten können alle beteiligten Enzyme nachgewiesen
werden. Die evolutionär primäre Funktion des Harnstoffzyklus
war die Synthese von Arginin. Dieses stellt als Argininphosphat eine wichtige
energiereiche Verbindung bei Wirbellosen dar. Alle Tiere, die den Harnstoffwechsel
verloren haben (Krebstiere, Insekten, Reptilien), benötigen Arginin
als essenzielle Aminosäure.