Die Embryonalentwicklung ist ein komplexer Vorgang mit fein aufeinander abgestimmter Koordination der Zellteilung und -determinierung. Die Versorgung des Embryos mit Nährstoffen und Gasen, die für die Entwicklung erforderlich sind, erfolgt bei Säugetieren über die Plazentamembran durch den Austausch mit dem Blut der Mutter.
Die bis in die 30er-Jahre vorherrschende Meinung, der sich entwickelnde
Embryo sei weitgehend vor äußeren schädigenden Einflüssen
geschützt, wurde spätestens seit der Rötelepidemie 1941
neu überdacht, als der australische Arzt NORMAN McALISTER GREGG (1892-1966)
den ursächlichen Zusammenhang zwischen den Fehlbildungen
der Embryos und der Infektion der Mutter während der Schwangerschaft
erkannte. Aus dieser Einsicht entwickelte sich eine neue Perspektive der
Embryologie, indem bei auffälligen Fehlentwicklungen Ursachenforschung
betrieben wurde und im Folgenden Störfaktoren der Embryonalentwicklung
ermittelt werden konnten.
Heute ist bekannt, dass vielfältige embryonale, mütterliche
und umweltbedingte Faktoren die fetale Wachstumsrate beeinflussen bzw.
zu Fehlentwicklungen des entstehenden Lebens führen können.
Dabei weist der Embryo in den verschiedenen Phasen der Embryonalentwicklung
eine unterschiedliche Sensibilität für spezifische Störfaktoren
auf. Während der ersten Woche nach der Befruchtung bis zur Einnistung
der Blastula in der Uteruswand gilt bei Störeinwirkung das "Alles-oder-Nichts-Prinzip",
das heißt es kommt entweder zum Abort
oder zur Regeneration.
Generell können Störfaktoren beim Menschen während der
ersten 10 Schwangerschaftswochen besonders schwere Fehlentwicklungen hervorrufen,
da in dieser Phase die grundlegenden Prozesse der Musterbildung (Morphogenese)
und Differenzierung determinierter Zellen (Histogenese)
ablaufen, die zur Bildung der Organe führen. Daher wird dieser Zeitraum
als kritische oder sensible Phase der Embryonalentwicklung
bezeichnet, wobei jedem Organ eine eigene sensible Phase zugeordnet werden
kann. In der darauffolgenden Fetalperiode,
die durch Wachstum, Differenzierung und Funktionsentwicklung der Organe
charakterisiert ist, nimmt die Sensibilität für Störfaktoren
ab.
Die Fehlbildungsrate beim Menschen zum Zeitpunkt der Geburt beträgt in Deutschland etwa 4-8 % und stellt die zweithäufigste Ursache der Säuglingssterblichkeit dar.
Mütterliche Faktoren
Zu den mütterlichen Faktoren, die in dieser Statistik eine Rolle
spielen, zählen z. B. Stoffwechselerkrankungen (Phenylketonurie,
Diabetes mellitus) oder Mangelernährung
während der Schwangerschaft.
Genetische Faktoren
Genetische Faktoren zählen mit Anteilen von mehr als einem Drittel
zu den prozentual relevantesten Faktoren, die zu Störungen der Embryonalentwicklung
führen können.
Dazu gehören Genmutationen und Chromosomenanomalien.
Genmutationen können Veränderungen
oder Verluste von Genfunktionen auslösen, die beim Embryo Fehlentwicklungen
hervorrufen. Mutationen in Entwicklungsgenen
führen zu gestörter Musterbildung, das Gewebe selbst ist jedoch
histologisch normal. Ein Beispiel ist die Polydaktylie
(Mehrfingrigkeit), bei der zusätzliche Finger oder Zehen ausgebildet
werden. Missbildungen, die auf Genmutation beruhen, werden nach den mendelschen
Regeln weitervererbt.
Chromosomenanomalien zählen mit
etwa 61 % zu den häufigsten Ursachen von Aborten vor der 20.
Woche. Bei der numerischen Chromosomenanomalie
erfolgt in den meisten Fällen die Trennung während der ersten
oder zweiten meiotischen Teilung nicht vollständig. Die wohl bekannteste
Anomalie dieser Kategorie ist die Trisomie 21 (Down-Syndrom), bei der das Chromosom 21 dreimal in der Zygote
enthalten ist statt wie bei der normalen Entwicklung doppelt. Diese Anomalie
führt zu einer charakteristischen phänotypischen Ausprägung.
Strukturelle Chromosomenanomalien basieren
meist auf Chromosomenbrüchen, durch die es zu Verdoppelung oder Verlust
von Chromosomensegmenten kommen kann. Ursachen für strukturelle Aberrationen
können durch genetische Dispositionen der Eltern gegeben sein, bei
denen Verlagerungen von Chromosomenabschnitten (Translokation) oder nach
Brüchen umgekehrt eingefügte Chromosomensegmente (Inversion)
zu einer Fehlbildung des Kinds führen.
Teratogene
Umwelteinflüsse wie radioaktive
Strahlung oder krebserregend wirkende Chemikalien oder Viren gelten als
wichtige Faktoren, die die Rate genetischer Mutationen oder struktureller
Chromosomenanomalien steigern können. Solche Faktoren gehören
zur Klasse der Teratogene. Teratogene
werden als Faktoren oder Stoffe definiert, die zu Fehlbildungen beim Embryo
führen oder deren Risiko erhöhen. Sie werden in folgende Kategorien
eingeteilt:
Ionisierende Strahlung
Als "ionisierende Strahlen" bezeichnet man hochfrequente elektromagnetische
Wellen wie Röntgenstrahlen (γ-Strahlen) und kosmische Strahlung
sowie α- und ß-Strahlung aus radioaktivem Zerfall. Sie wird auch
bei der Krebstherapie eingesetzt, da sich ihre zellzerstörende Wirkung
insbesondere auf sich schnell teilende Zellen wie Tumorzellen auswirkt.
Daher ist eine Strahlenexposition
für den Embryo besonders während der frühen Entwicklungsphase
kritisch und kann zu Zelltod, Chromosomenveränderungen, Missbildungen
und Wachstumsstörungen führen. Bei Schwangerschaften während
der Atombombenexplosion von Hiroshima und Nagasaki 1945 waren fast ein
Drittel Fehlgeburten zu verzeichnen, etwa ein Viertel der Neugeborenen
starb im ersten Lebensjahr. Ein sehr hoher Prozentsatz der überlebenden
Kinder wies verschiedenste Missbildungen auf, wobei häufig vor
allem das zentrale Nervensystem (ZNS) betroffen war. Ähnliche Auswirkungen
waren auch bei der Reaktorkatastrophe von Tschernobyl 1986 zu beobachten.
Radio- und Mikrowellen
Radio- und Mikrowellen gehören zu den elektromagnetischen Wellen,
denen wir z. B. durch Mobilfunk in wachsendem Maße ausgesetzt sind. Bei
Überschreitung bestimmter Schwellenwerte können unter ihrem
Einfluss biologische Wirkungen aufgrund von Wärmeentwicklung auftreten.
In Tierexperimenten wurde nachgewiesen, dass unter solchen Bedingungen
Störungen der Embryonalentwicklung vorkommen können.
Infektionserreger
Röteln, eine Virusinfektion,
führt bei Erkrankung der Mutter während der ersten Monate der
Schwangerschaft mit einem hohen Prozentsatz zu Missbildungen beim Embryo.
Dabei gilt, dass die Wahrscheinlichkeit einer Störung der Embryonalentwicklung
steigt, je früher die Infektion erfolgt. So wird das Risiko in den
ersten vier Wochen auf etwa 50 % geschätzt, während es
im zweiten Monat auf 20 % sinkt und im dritten Monat noch bei
etwa 6 % liegt.
Die durch die Erkrankung hervorgerufenen Fehlentwicklungen betreffen je
nach Zeitpunkt und Verlauf der Infektion mit unterschiedlichem Schweregrad
Herz, Innenohr oder Augen des Embryos. In Deutschland gibt es für
Mädchen vor der Pubertät ein Impfprogramm gegen Röteln.
Bei Infektionen mit dem Zytomegalie-Virus
während der ersten drei Schwangerschaftsmonate kommt es zu so gravierenden
Schädigungen des Embryos, dass sie meist mit einem Abort einhergehen.
Während der folgenden Fetalphase kann das Virus Missbildungen des
Gehirns und der Augen oder Lähmungen verursachen.
Toxoplasmose wird durch einen intrazellulären,
einzelligen Parasiten verursacht, der durch rohes oder wenig gekochtes Fleisch
bzw. über den Kontakt mit Haustieren übertragen wird. Toxoplasmen
können ungehindert die Plazentamembran passieren und den Fetus infizieren.
Dies kann Veränderungen des Gehirns und Augenschäden beim Fetus
zur Folge haben.
AIDS (human immunodeficiency virus, HIV)
Gegen die Immunschwäche AIDS gibt es bislang noch keine ausreichende
Therapie und die Zahl der mit HIV Infizierten im fortpflanzungsfähigen
Alter nimmt ständig zu. Der Retrovirus HIV kann auch die Plazentaschranke
durchdringen und den Fetus infizieren. In Abhängigkeit des Schwangerschaftsstadiums
können beim Fetus unterschiedliche Störungen auftreten, wie z. B. Gesichtsfehlentwicklungen, Mikrozephalie, Wachstumsstörungen.
Medikamente/Chemikalien
Contergan®, ein Schlaf- und Beruhigungsmittel
mit dem Wirkstoff Thalidomid, gehört sicher zu den bekanntesten teratogen
wirkenden Medikamenten. Nach der Markteinführung von Contergan®,
1958, traten vor allem Extremitätenfehlbildungen aber auch Ohr-,
Herz- Augen- und Gesichtsschädigungen sowie Anomalien des Verdauungstrakts
bei Neugeborenen auf, deren Zahl auf etwa 7 000 Betroffene geschätzt
wird. 1961 wurde es aus dem Handel genommen. Thalidomid wirkte ausschließlich
bei Einnahme in frühen Schwangerschaftsstadien schädigend auf
die Entwicklung des Embryos.
Antibiotika wie Tetracycline sind in
der Lage, die Plazentamembran zu passieren und sich in Knochen und Zähnen
des Embryos einzulagern. Dies kann Zahndefekte, Verfärbungen der
Milchzähne sowie Störungen der Knochenentwicklung hervorrufen.
Die Einnahme von Streptomycin und seinen Derivaten während der Fetalperiode
birgt die Gefahr einer Hörstörung und Schädigung des
8. Hirnnerven (Hör- und Gleichgewichtsnerv) beim Fetus. Bei Hormonen
lassen sich teratogene Wirkungen von männlichen Sexualhormonen nachweisen.
Diese erhöhen beim weiblichen Fetus deutlich das Risiko einer Störung
der Geschlechtsentwicklung und können zur Vermännlichung führen.
Das männliche Sexualhormon Testosteron ist z. B. in Anabolika enthalten.
Medikamente zur Tumorbekämpfung
(mutagene Pharmaka) wirken hochgradig teratogen, da sie die Zellteilungsaktivität
hemmen. Dadurch kann es während der Einnahme in der Schwangerschaft
in erhöhtem Maße zu Aborten und zu genetischen Schädigungen
des Embryos kommen, die verschiedenartige schwere Missbildungen hervorrufen.
Suchtmittel
Bei übermäßigem Genuss von Alkohol
während der Schwangerschaft können schwere körperliche
und geistige Entwicklungs- und Wachstumsstörungen des Kinds auftreten.
Die entsprechenden Symptome zusammenfassend spricht man von einer sogenannten
Alkoholembryopathie,
die sich im Detail u. a. in einer abnormen Kleinheit des Kopfs (Mikrozephalie),
Herzfehlern, Nierenstörungen, Neuralrohrdefekten und Gelenkanomalien
manifestiert. Auch bei mäßigem Alkoholkonsum können sich
einige dieser Symptome ausprägen. Leichter betroffene Kinder können
unter Lern- und Verhaltensstörungen leiden.
Nicotinkonsum hat zwar keine Missbildungen
des Embryos zur Folge, kann jedoch das Wachstum des Fetus verzögern.
Bei starken Raucherinnen entwickeln sich die Feten während der letzten
6-8 Wochen erwiesenermaßen langsamer. Da Nicotin die Gefäße
verengt, kann dies zu einer Verminderung der Plazentadurchblutung und
somit zu einer Sauerstoffunterversorgung führen, die in Folge das
Zellwachstum negativ beeinflusst. Auch kann es zu Früh- oder Fehlgeburten
kommen. Man schätzt, dass dieses Risiko bei mehr als 20 Zigaretten
täglich etwa doppelt so hoch ist wie bei Nichtraucherinnen.
Weiterhin stehen auch Suchtmittel wie LSD,
Kokain und Heroin in Verdacht, die Embryonalentwicklung massiv
zu beeinträchtigen.
Die Anfälligkeit für Störfaktoren sowie die Art und Schwere
ihrer Auswirkungen auf die Embryonalentwicklung zeigen sich in hohem Maße
abhängig von:
- der Dosis des einwirkenden Faktors (Dosis-Wirkungsbeziehung),
- der genetischen Disposition der Embryonen,
- der genetischen Disposition der Mutter, da die genetische Konstitution
der Mutter ein wichtiges Kriterium für die Stoffwechselumsetzung
ist und teratogene Stoffe z. B. die Entwicklung des Embryos häufig
nicht direkt, sondern über ihre Metabolite (Stoffwechselzwischenprodukte)
stören,
- dem Zeitpunkt der Einwirkung des Störfaktors.
Bei der zunehmenden Zahl an Umweltchemikalien
(z. B. auch Wohnraumgiften, Lebensmittelzusätzen, Pestiziden) ist
die Vermeidung teratogener Einflüsse in der heutigen Zeit nicht einfach,
da die Effekte vieler Stoffe auf die Embryonalentwicklung bislang noch
unerkannt sein dürften. Zahlreiche Substanzen stehen wie Dioxin bereits
unter Verdacht einer schädigenden Wirkung. Häufig jedoch lassen
sich Störfaktoren der Embryonalentwicklung schon aufgrund der komplexen
Abläufe und vielfältigen Einflüsse nicht eindeutig bestimmen
oder nachweisen (in etwa 55 % der Fälle). Erst mit zunehmendem
Wissen über die Funktionen von Genen, der Ermittlung von genetischen
Mutationen und ihren Ursachen sowie der intensiven Kenntnis von Entwicklungsabläufen
in Kombination mit einem Fehlbildungsmonitoring können weitergehende
Erkenntnisse gewonnen werden, um den Schutz des werdenden Lebens vor gefährdenden
Umwelteinflüssen weiter zu verbessern.