Aspirin®

Überblick
Extrakte aus Weidenrinde wurden schon im Altertum gegen Fieber und Schmerzen eingesetzt. Der eigentliche Wirkstoff, die Salicylsäure, wurde erst im 19. Jahrhundert entdeckt und industriell gewonnen. Sie zeigte jedoch unerwünschte Nebenwirkungen, sodass mehrere Chemiker der Firma Bayer an der Verbesserung der Substanz arbeiteten. Sie fanden 1897 mit der Acetylsalicylsäure ein nahezu nebenwirkungsfreies fiebersenkendes, entzündungshemmendes und schmerzstillendes Mittel, dem sie den Warennamen Aspirin® gaben. Aspirin® entwickelte sich schnell zum meist verkauften Medikament überhaupt.

HIPPOKRATES VON KOS (460-377 v. Chr.), der berühmte griechische Arzt, der dem hippokratischen Eid seinen Namen gegeben hat, wusste bereits von der schmerzstillenden (analgetischen) und fiebersenkenden (antipyretischen) Wirkung der Weidenrinde (salix mit über 300 Arten).
1763 führte EDWARD STONE die Salicylate, die Salze der Salicylsäure, in die moderne Medizin ein.
Die Struktur des Hauptwirkstoffes wurde von HERMANN KOLBE 1859 ermittelt: Die Salicylsäure ist die 2-Hydroxybenzoesäure. Im Jahre 1874 erfand KOLBE auch eine relativ billige Methode zur Synthese der Salicylsäure, die bisher aus dem Öl des amerikanischen Wintergrüns (Gaultheria procumbens) industriell hergestellt worden war.

Von der Salicylsäure zum Aspirin®
Das Natriumsalz der Salicylsäure (Natriumsalicylat), das gegen Ende des 19. Jahrhunderts hauptsächlich verwendet wurde, wirkte zwar schmerzstillend und fiebersenkend, schmeckte aber äußerst unangenehm, reizte den Magen und führte bei vielen Patienten zum Erbrechen.
Zwei Chemiker der Firma Bayer behaupten, der Erfinder der Acetylsalicylsäure (ASS) gewesen zu sein: der Laborleiter ARTHUR EICHENGRÜN und dessen Mitarbeiter FELIX HOFFMANN.
Felix HOFFMANN suchte nach einem Antirheumamittel für seinen Vater und stieß in der Literatur auf die beschriebene Salicylsäure. Doch um seinem Vater das Einnehmen ohne die beschriebenen Nebenwirkungen zu erleichtern, gelang ihm am 10. Oktober 1897 der Durchbruch. Er fand einen Weg, die "gereinigte" Acetylsalicylsäure zu synthetisieren und erhielt die Substanz in Form eines weißen Pulvers. Dieser Vorgang wird Acetylisierung genannt und wurde 1899 von der Fa. Bayer patentiert.

Nach weiteren intensiven klinischen Studien stand fest, dass die Acetylsalicylsäure dem Salicylat in ihrer Wirkung mindestens gleichwertig war, ohne dessen unerwünschte Nebenwirkungen zu zeigen. Der Warenname, den EICHENGRÜN erfunden hatte, setzt sich zusammen aus A für Acetyl und spirin für Spiraea ulmaria, dem Mädesüßkraut - eine der Pflanzen, die Salicylate enthält. Aspirin wurde zu einem der erfolgreichsten Medikamente in der Geschichte der Pharmazie.

Bayer versandte Werbebroschüren an über 30 000 Ärzte, um auf das neue Medikament aufmerksam zu machen, und startete damit eine der ersten Werbekampagnen für ein Arzneimittel. Aspirin® wurde auch als erstes Arzneimittel in Tablettenform auf den Markt gebracht. Im Jahre 1941 wurde das Aspirin® im Ehrensaal der chemischen Abteilung des Deutschen Museums in München ausgestellt. Als Erfinder wurden DRESER und HOFFMANN genannt. DRESER hatte mit der Erfindung überhaupt nichts zu tun, und EICHENGRÜNS Name fehlte. Eine Tafel am Museum mit der Aufschrift "Betreten für Nichtarier verboten" erklärt das Fehlen des Namens des wahren Entdeckers des Aspirins®: EICHENGRÜN war Jude.
Inzwischen ist Aspirin® von Bayer in über 70 Ländern der Erde erhältlich und gehört zu den meistverkauften Medikamenten der Welt (ca. 11 Milliarden Stück pro Jahr).

Die Synthese
Es gibt zwei Synthesemechanismen zur Herstellung der Acetylsalicylsäure:
1. Reakionsmechanismus:
Das vom Katalysator greift am Sauerstoff des Essigsäureanhydrids an. Dadurch entsteht ein elektrophiles Teilchen.

Durch Acylierung von Salicylsäure mit dem eletrophilen Teilchen entstehen Acetylsalicylsäure und ein . Dabei handelt es sich um eine elektrophile Substitution.
Mit dem wird der Katalysator zurückgebildet.

2. Reaktionsmechanismus:
Im ersten Schritt greift das des Katalysators an der der Salicylsäure an. Im zweiten Schritt bindet das nukleophile Teilchen an die positivierte Stelle des Benzolrings: auch hier eine nukleophile Substitution.
Abschließend reagiert das Carbenium-Ion mit Wasser. Der Katalysator wird zurückgebildet und es entsteht die Essigsäure.

Der Wirkmechanismus von Aspirin®
Der Wirkmechanismus von Aspirin® wurde erst in den 70er Jahren des 20. Jahrhunderts von dem britischen Pharmakologen SIR JOHN R.VANE entschlüsselt, der für diese Entdeckung 1982 mit dem Nobelpreis geehrt wurde. Das Aspirin® hemmt die Cyclooxygenase, ein membrangebundenes Enzym, das überall im Körper vorkommt. Die Cyclooxygenase steht ganz am Anfang eines weitverzweigten Biosyntheseweges und wandelt Arachidonsäure (aus der Nahrung) in ein Molekül um. Aus diesem Molekül entstehen in weiteren Biosyntheseschritten die Prostaglandine, die Thromboxane und Prostacyclin.
Prostaglandine sind Hormone, die Entzündungsreaktionen stimulieren, deshalb spüren wir Entzündungen, Schmerz und Fieber. Sie regulieren den Blutfluss zu bestimmten Organsystemen wie Verdauungssystem und Nieren und kontrollieren den Ionenfluss im Blutkreislauf. Zur Heilung eingesetzt, wirkt Aspirin® also auch entzündungshemmend, da Aspirin® die Synthese von Prostaglandinen in geschädigtem Gewebe verhindert.

Aspirin® wird seit Jahrzehnten in Tablettenform eingesetzt, um Fieber und Schmerzen zu bekämpfen. Außerdem weiß man schon lange, dass es auch gegen die Bildung von Blutgerinnseln wirkt, die zu Herzinfarkt und Schlaganfall führen können. Die Thromboxane leiten die Blutgerinnung durch Verklumpen der Blutplättchen (Thrombozytenaggregation) ein, und Prostacyclin ist für den Schutz der Magenschleimhaut verantwortlich.

Mit diesem Mechanismus lassen sich viele Wirkungen des Aspirins® erklären: Es ist schmerzstillend und fiebersenkend, weil die Prostaglandine fehlen, es verhindert die Blutgerinnung, weil die Thromboxane fehlen, und es schädigt in hoher Dosierung die Magenwände, weil das Prostacyclin fehlt.

Neben Acetylsalicylsäure enthalten Aspirintabletten auch Citronensäure und Natriumhydrogencarbonat, welches mit der Acetylsalicylsäure zu deren Natriumsalz reagiert, das wesentlich besser wasserlöslich und etwas schneller wirksam ist als die reine Säure. Es reagiert ebenfalls mit Citronensäure, wobei Kohlenstoffdioxid entsteht, das in Form vieler kleiner Gasblasen entweicht.
Doch egal, ob man nun die reine Acetylsalicylsäure oder eines ihrer Salze zu sich nimmt: der Unterschied in der Wirksamkeit ist nicht besonders groß. Das liegt daran, dass im Magen ein saures Millieu herrscht, worin das Salz rasch wieder in die Säure zurückverwandelt wird. Da die Säure schlecht wasserlöslich ist, fällt sie wieder als Feststoff aus, wenn auch in sehr kleinen Kristallen. Diese kleinen Kristalle reizen die Magenschleimhaut nicht so sehr wie die großen Kristalle, die man in Form der reinen Säure zu sich nehmen würde. Insofern ist das Natriumsalz also verträglicher.

Einsatzgebiete des Aspirins®
Der klassische Einsatzort des Aspirins® ist die Haus- oder Reiseapotheke. Es hilft gegen Schmerzen aller Art, gegen Entzündungen und Fieber. Wegen seiner thrombozyten-aggregationshemmenden Wirkung wird Aspirin nach Herzinfarkten (sie führen zu einer Überproduktion von Thromboxan) in hohen Dosen verabreicht, um weitere Infarkte (die durch das Thromboxan verursacht werden) zu verhindern. Bei Bypassoperationen und bei der mechanischen Dehnung verschlossener Gefäße (Ballondilatation) wird Aspirin® vorbeugend verabreicht. In geringer Dosis senkt Aspirin® das Herzinfarktrisiko bei gefährdeten Patienten. Studien aus den USA weisen darauf hin, dass regelmäßige ASS-Einnahme das Risiko eines Herzinfarktes verringert. 1988 veröffentlichten Ärzte der Universität Melbourne eine Studie, wonach die langjährige Einnahme von Aspirin® das Risiko einer Darmkrebserkrankung um 50 % verringere. Eine Erhebung der amerikanischen Krebsgesellschaft unter 600 000 Menschen konnte dies bestätigen. Tumore der Speiseröhre und des Magens traten bei den regelmäßigen Aspirinschluckern ebenfalls seltener auf.