Enzyme müssen nicht permanent wirksam sein, sondern im Allgemeinen nur unter bestimmten Bedingungen biochemische Reaktionen beschleunigen. Wenn sie nicht benötigt werden, sind sie in ihrer Aktivität häufig durch Inhibitoren, die nach verschiedenen Mechanismen wirken, gehemmt.
Mechanismen der Enzymregulation
Man unterscheidet beispielsweise zwischen kompetitiven und nicht kompetitiven Inhibitoren (Bild 1). Die kompetitive Hemmung (Verdrängungshemmung) tritt auf, wenn zwei chemisch ähnliche
Stoffe um das Bindungszentrum eines Enzyms konkurrieren. Nur einer der
beiden Stoffe ist das Substrat. Der zweite Stoff kann zwar vom Enzym gebunden
aber nicht umgesetzt werden, er wirkt als Hemmstoff. Der Hemmstoff verdrängt
das eigentliche Substrat aus dem Bindungszentrum.
Seine Wirkung ist umso
stärker, je größer die Konzentration im Vergleich zum
eigentlichen Substrat ist. Steigt die Substratkonzentration, kann der kompetitive Inhibitor wieder verdrängt werden.
Bei der nicht kompetitiven Hemmung wird der Inhibitor an einer anderen Stelle des Enzyms gebunden. Durch diese Bindung wird die räumliche Struktur des Enzyms
so verändert, dass das eigentliche Substrat nicht mehr an das aktive Zentrum
passt (Bild 1). Die nicht kompetitive Hemmung ist unabhängig von der Substratkonzentration.
Sie kann aber durch sogenannte Aktivatoren wieder aufgehoben werden. Diese Sonderform der nicht kompetitiven Hemmung nennt man allosterische Hemmung.
Allosterische Regulation
Einige Enzyme liegen im Normalfall in einer inaktiven Form vor und werden erst nach Aktivierung durch andere Moleküle katalytisch wirksam. Diese Aktivatormoleküle besetzen das allosterische Zentrum und verändern dadurch das aktive Zentrum so, dass es für die Substratmoleküle zugänglich ist. Wird das Enzym nicht mehr benötigt, dann verdrängen Inhibitoren die Aktivatoren vom allosterischen Zentrum und das Enzym wird "ausgeschaltet" (Bild 2).
Die Prozesse der allosterischen Hemmung und Aktivierung sind umkehrbar, d. h. das Enzym kann je nach Bedarf im Stoffwechsel aus- und eingeschaltet werden. Ein Beispiel ist die Regulation der Phosphofructokinase, dem wichtigsten Enzym zur Regelung der ATP-Produktion beim Glucoseabbau (Bild 3).
Phosphofructokinase
überträgt unter Beteiligung von ATP eine Phosphatgruppe auf
Fructose-6-phosphat, das damit zu Fructose -1,6-diphosphat wird. Erst
wenn dieses Stoffwechselprodukt vorliegt, kann Glucose zum Zweck der Energiebereitstellung
in der Zelle abgebaut werden. Die Bedeutung des Enzyms liegt damit in
der Regulierung der Energiemenge, die
einer Zelle zur Verfügung steht.
Wenn eine Zelle viel Energie erzeugt hat, liegt folglich viel ATP
vor. Wenn viel ATP vorhanden ist, ist ein weiterer Glucoseabbau nicht
notwendig. Das Enzym Phosphofructokinase kann jetzt also in seiner Aktivität
gehemmt werden. Dieses geschieht durch das ATP selbst. ATP ist anders
gebaut als das Substrat der Phosphofructokinase und bindet an
das allosterische Zentrum des Enzyms. Dadurch wird das Enzym inaktiv, bis wieder Energie in Form von ATP benötigt wird. Der Inhibitor löst sich vom allosterischen Zentrum und die Hemmung ist aufgehoben, bis wieder genug ATP vorliegt.
Phosphofructokinase
ist somit eines der Schlüsselenzyme in der Zellatmung. Während der Glykolyse wandelt es Fructose-6-phosphat
in Fructose-1,6-diphosphat um. Seine Aktivität wird durch hohe Citrat-
und ATP-Konzentration gehemmt und durch ADP wieder aktiviert (Bild 4).
Wenn bei den Reaktionen der Zellatmung die ATP- und Citratproduktion ansteigt,
wirken beide Stoffe als Inhibitoren (Hemmer) auf das Enzym Phosphofructokinase.
Seine Gestalt wird so verändert, dass das Substrat Fructose-6-phosphat
nicht mehr angelagert werden kann.
Sinkt die ATP- und Citratproduktion, weil das Enzym gehemmt ist, steigt
die Konzentration der ADP-Moleküle. ADP bindet an das aktive Zentrum
der Phosphofructokinase und verändert die Gestalt des Enzymmoleküls
so, dass Fructose-6-phosphat als Substrat wieder gebunden und in Fructose-1,6-diphosphat
umgewandelt werden kann.
Reversible und irreversible Enzymhemmung
Für biochemische Prozesse ist es wichtig, dass die Enzymhemmung wieder aufgehoben kann, also reversibel ist. Im Fall einer irreversiblen Hemmung ist das Enzym für den Organismus verloren und muss neu produziert werden. Die Ursache liegt darin, dass der Inhibitor so fest an das Enzym gebunden ist, dass er durch andere Stoffe nicht mehr verdrängt werden kann. Dies ist z. B. bei Vergiftungen durch Nervengase oder Schwermetalle der Fall.
Schwermetalle wie Blei oder Quecksilber können in der Enzymstruktur gebunden werden und verändern dadurch deren Passform. Die Metall-Ionen werden an SH- oder OH-Gruppen gebunden unfd blockieren dadurch das aktive Zentrum des Enzyms. Die chemische Bindung ist so stark, dass die Metall-Ionen nicht von Substratmolekülen verdrängt werden können. Das hat zur Folge, dass die Enzyme ihre Substrat- und Wirkspezifität dauerhaft verlieren.
Auch andere irreversible Hemmungen laufen meist nach einem derartigen kompetitiven Mechanismen (siehe oben) ab. Die reversible Hemmung kann sowohl kompetitiv als auch nicht kompetitiv erfolgen (Bild 5).
Die Aktivität der Enzyme hängt außerdem noch von anderen Faktoren, z. B. der Temperatur, dem pH-Wert und den Konzentrationen der Reaktionspartner ab.