Die pharmazeutische Analytik ist die erste wichtige Prüfung eines Wirkstoffes nach seiner Herstellung im Rahmen der umfangreichen Qualitätssicherung von Arzneimitteln. Sie untersucht nicht nur die Reinheit, die Qualität und den Gehalt der Wirkstoffe sondern auch die aller Verbindungen, die an der Herstellung eines Arzneimittels beteiligt sind. Dazu gehören alle Hilfsstoffe, die sowohl die Wirkung eines Arzneimittels unterstützen, als auch die, die für die unterschiedlichen Verabreichungsformen und für das Verpackungs- material eingesetzt werden. Ebenso unterliegen die verschiedenen Verfahrensschritte innerhalb der Herstellungsprozesse, die benutzten Geräte und das nahe Umfeld der analytischen Prüfung.
Auf Grundlage der gesetzlichen Bestimmungen des Arzneimittelgesetzes
werden bei der pharmazeutisch-chemischen Analytik die gängigen qualitativen
Tests im Sinne der Erkennung und Ausschließung von Elementen, Atomen
und funktionellen Gruppen durchgeführt. Die in diesem Stadium ermittelten
Ergebnisse werden während der pharmazeutisch-instrumentelle Analytik
auf hohem, international einheitlichem Standard detailliert nochmals überprüft
und in Abhängigkeit der jeweiligen Fragestellungen (Quantität,
Stereochemie) weiteren analytischen Verfahren ausgesetzt. Es handelt sich
hierbei um Präzisionsuntersuchungen mit modernster Technik und hochspezifischen
Nachweisreagenzien.
Voraussetzung für den Zugang der nächsten, gesetzlich vorgeschriebenen
Prüfung ist das erfolgreiche Bestehen aller analytischen Anforderungen.
Zulassung
Unter dem Begriff Arzneimittel werden sowohl Wirkstoffe zur
Heilung, Linderung oder Vorbeugung von Krankheiten (Medikamente) als auch
die Nachweisstoffe zu ihrer Erkennung,
die Diagnostika, erfasst.
Auf dem Weg zur Zulassung eines Arzneimittels in Deutschland müssen
viele Prüfungen auf den gesetzlichen Grundlagen des
Arzneimittelgesetzes
durchgeführt und nachweisbar dokumentiert werden. Mit Erteilung der
Zulassung darf ein Arzneimittel in den
Handel gelangen. Die Zulassung erfolgt durch das Bundesinstitut für
Arzneimittel und Medizinprodukte, einer selbständigen Bundesoberbehörde
des Ministeriums für Gesundheit und Soziales.
Die pharmazeutische Analytik unterteilt sich in die pharmazeutisch-chemische Analytik und in die pharmazeutisch-instrumentelle Analytik.
Die pharmazeutisch-chemische Analytik
Die pharmazeutisch-chemischen
Analytik gliedert sich in die qualitative und die quantitative Analyse.
Die qualitative Analyse untersucht die Reinheit von Stoffen (chemische
Verbindungen, Elemente) und Gemischen (z. B. Lösungen, Emulsionen)
ohne auf die jeweiligen Mengen einzugehen. Mit gängigen chemischen
und pharmazeutischen Trenn- und Messverfahren werden sowohl Kristallformen,
die Farben, die Beschaffenheit als auch charakteristische physikalische
Eigenschaften wie die Schmelz-, Siede-, Flamm- und Gefrierpunkte, die
Löslichkeit und der Dampfdruck geprüft.
Außerdem ist es bei Wirkstoffen wichtig, den Erhalt von funktionellen
Gruppen zu kontrollieren, da diese sehr oft wirkungsrelevant sind.
Beispielsweise kann eine Aldehydgruppe im Wirkstoffmolekül durch
Tollens- Reagenz (ammoniakalische Silbernitratlösung) oder Nylanders-Reagenz
(Bismut(III)-nitrat) auf einfache Art nachgewiesen werden. Sind Aldehyde
vorhanden, setzen diese als starke Reduktionsmittel elementares Silber
und Bismut frei. Unabhängig von ihrer Redunktionswirkung kann der
Nachweis auf Aldehyde aber auch durch Violettfärbung von fuchsinschwefliger
Lösung (Schiffs-Reagenz) erfolgen.
In Voruntersuchungen zeigt sich bereits das Vorhandensein von Schadstoffen, wie z. B. von Schwermetallen.
Die quantitative Analyse
gibt Auskunft über die vorhandenen Mengen der verschiedenen Stoffe
eines Wirkstoffes. Dafür eignen sich die Volumetrie
und Gravimetrie. Die physikalische
Verfahren zur Messung der Konzentrationen oder Massen sind die Kolorimetrie,
die Polarografie sowie die Messung
von absorbiertem Licht und der elektrischen Ladung von Ionen.
Die pharmazeutische- instrumentelle
Analytik
Eine wesentlich größere Bedeutung wird aber heute der pharmazeutisch-instrumentellen Analytik beigemessen. Sie ist im letzten Jahrzehnt
zu dem wesentlichen Meilenstein der pharmazeutischen Analytik geworden.
Weltweit wurden hochspezifische Reagenzien, Verfahren und Feingeräte
entwickelt (Bild 2), die eine international einheitliche Expertise aller
chemischen Verbindungen über alle Konzentrationsbereiche bis hin
zur Spurenanalyse ermöglichen. Innerhalb des Prozesses werden die
Summenformeln, detaillierte Strukturaufklärungen, die Stereochemie,
die optische Aktivität, die biologischen, biochemischen, chemischen
und physikalischen Eigenschaften, die Stabilität im sauren und alkalischen
Milieu, das Auffinden von unerwünschten Nebenreaktionen innerhalb
eines Moleküls oder in Wechselwirkung mit einem oder mehreren Hilfsstoffen
oder mit einem äußeren Medium, gegebenenfalls unter Bildung
toxischer Verbindungen und Lösungsmittelrückständen und
die Art und Konzentration von Fremd- und Schadstoffen ermittelt.
Methoden
Für diese Untersuchungen werden physikalische, chemische, biophysikalische,
elektrochemische, chromatografische und spektroskopische Methoden
von höchstem Standard eingesetzt.
Zu den physikalischen Prüfungen zählen beispielsweise die Prüfung
des pH-Wertes und dessen Stabilität, die spezifische Dichte, der
Brechungsindex und die optische Drehung. Zu den physikalischen Untersuchungsmethoden
zählen die Atomspektrometrie und
diverse Röntgentechniken, mit deren Hilfe präzise Aussagen über
die vorhandenen Elemente und die genaue Struktur des Wirkstoffs erhalten
werden. Für die chemisch- pharmazeutischen Prüfungen werden
im Schwerpunkt moderne Chromatografiemethoden eingesetzt. Mit Hilfe der
Gas-, Dünnschicht- und HPLC-
Chromatografie werden der Gehalt, die Identität und die Reinheit
aller beteiligten Komponenten ermittelt. Zudem werden die Gleichförmigkeit
der Massen, die Konsistenz, die Freisetzungsrate und der Zerfall und die
Resistenz unter den verschiedensten Bedingungen untersucht. Werden toxische
oder unerwünschte Verbindungen, Zersetzungsprodukte, Elemente oder
Lösungsmittelreste nachgewiesen, müssen alle vorgängigen
Schritte innerhalb der Forschung überprüft und gegebenenfalls
neu konzipiert werden. Es ist auch wichtig, dass lokal bedingte unerwünschte
Interaktionen innerhalb der jeweiligen Fertigungsstätten erkannt
und abgestellt werden. Zur Minimierung der Gefahrenquellen erfolgen deshalb
in pharmazeutischen Betrieben seit Jahren die Synthese und die Fertigstellung
in getrennten Gebäuden und unter hohen Sicherheitsauflagen.
Die medizinisch-chemische Analytik
Zu den Aufgaben der pharmazeutisch-instrumentellen Analytik zählen
auch Teilgebiete der medizinisch-chemischen
Prüfung. Dazu gehören
spezifische toxikologische Untersuchungen, die Gefahrstoff- und Umweltanalytik,
das Auffinden unerwünschter Reaktionen oder Wechselwirkungen zwischen
Wirkstoffen und Hilfsstoffen bei der Herstellung von Impfstoffen und anderen
Darreichungsformen.
Ein weiteres wichtiges Gebiet ist die Metabolitenanalytik: die Wirkstoffe werden im Organismus enzymatisch zu anderen Verbindungen umgewandelt. Diese Verbindungen nennt man Metaboliten. Manchmal ist erst der gebildete Metabolit der eigentliche Wirkstoff. Metaboliten können bessere Eigenschaften als der Wirkstoff besitzen und somit eine bessere Ausscheidung oder eine geringere Toxizität bedingen. Sie müssen deshalb ebenso im Hinblick auf Struktur und Menge präzise abgeklärt werden.
Blutprodukte, gentechnisch hergestellte Arzneimittel, Zytostatika zur
Behandlung von Krebs, Steroide und radioaktive Produkte für die Diagnostik
unterliegen gesonderten gesetzlichen Prüfauflagen.